El capitán Martín Ruiz de Gamboa funda la ciudad de Castro el 12 de febrero de 1567. Es junto a Santiago y La Serena, la ciudad más antigua de Chile.

En 1594 San Antonio de Castro contaba con 8.000 habitantes, la mayoría agricultores que negociaban en trigo, papas, cebada, avena y linaza. A estas alturas, en estado ya floreciente fue saqueada por los piratas holandeses, visitada por Spilbergen en 1615 y posteriormente por la expedición de Enrique Brouwer. En el año 1640 la escuadrilla del almirante holandés, arrasa el sitio de Castro; incendia sus edificios y azola todos los campos vecinos.

Un terremoto el 7 de noviembre de 1837 la reducía casi a completa ruina. Ya sea por estas u otras causas, en 1907 su población es de 1.243 habitantes, que después fue en aumento al unirse con Ancud por un ferrocarril iniciado bajo el gobierno de don Pedro Montt y terminado el año 1912.

Sólo en 1826 se omite el nombre de San Antonio de Castro cuando por ley se crea el departamento de Castro, al incorporarse al archipiélago como provincia chilena.